La incidencia de las alergias alimentarias varía en cada país, pero el denominador común es que se trata de una patología relevante para la salud pública. No siempre es sencillo descubrirlas, diagnosticarlas y, menos aún, encontrar un antídoto para tenerlas a raya que no sea el obvio: dejar de consumir los productos que disparan esas reacciones.
La alergia a los maníes, los mariscos, las frutillas o los lácteos suele ser relacionada rápidamente con el sistema inmunológico. La pregunta que formularon los científicos del Instituto Weizmann de Ciencias, en Israel, fue la inversa y la que comúnmente nadie se hace porque lo normal se naturaliza. Es decir, cuando se consume una dieta variada sin reacción adversa alguna, no se pregunta por qué ocurre. Y eso también obedece al sistema inmunológico.
Esa feliz libertad de que un bife o una ensalada -esencialmente extraños- no sean identificados como invasores hostiles se debe al mecanismo inmunológico conocido como tolerancia oral. El mecanismo de esa tolerancia, clave para la supervivencia, había permanecido esquivo a pesar de años de investigación. Ahora, un estudio publicado en la revista Nature por investigadores del Weizmann resolvió este viejo enigma y reveló la red celular detrás de ese funcionamiento.
“Estos hallazgos podrían ayudar a los investigadores a entender las fallas de esta red, que están en la base de las alergias e intolerancias alimentarias, así como de trastornos como la enfermedad celíaca”, explicaron los investigadores a cargo de Ranit Kedmi.
La tolerancia a los alimentos comienza a desarrollarse desde el útero, a medida que el sistema inmunológico del feto se expone a sustancias derivadas de los alimentos que consume la madre. “Continúa madurando durante la lactancia y luego cuando el niño comienza a comer alimentos sólidos, así como a través de las interacciones con bacterias beneficiosas del intestino, que producen sus propios posibles alérgenos que el sistema inmunológico debe aprender a ignorar”, agregaron.
Durante años, se pensó que la tolerancia alimentaria era orquestada por células inmunitarias llamadas células dendríticas. Estas células, cuyo descubridor, Ralph Steinman, ganó el Premio Nobel en 2011, son grandes directoras de los ataques del sistema inmunológico. En caso de infección, estas células desencadenan una respuesta inmunitaria.
Sin embargo, la visión predominante sostenía que, tras examinar los alimentos digeridos, podían decidir suprimir ese ataque, instruyendo a otras células inmunes a mantenerse inactivas. Curiosamente, cuando los investigadores eliminaron el subconjunto sospechoso de células dendríticas en animales, la tolerancia oral aún se desarrollaba.
Kedmi planteó la hipótesis de que la respuesta debía buscarse en un tipo de célula que ella había descubierto durante sus estudios posdoctorales: las células ROR-gamma-t. Esta sospecha resultó ser cierta. En su nuevo estudio publicado en Nature, el equipo de Kedmi en el Departamento de Inmunología de Sistemas del Weizmann, liderado por Anna Rudnitsky, demostró que las células ROR-gamma-t, y no las células dendríticas convencionales, iniciaban el mecanismo de tolerancia.
Cuando Rudnitsky eliminó la capacidad de estas células para presentar partículas alimentarias al sistema inmunológico en ratones, los animales desarrollaron rápidamente alergias alimentarias. “Aparentemente, hay mucha más división de funciones en el sistema inmunológico de lo que se pensaba”, explicó Kedmi. “No es que las células dendríticas siempre decidan si atacar o no a sustancias extrañas. Más bien, actores completamente distintos -células específicas y raras- se dedican a poner en marcha un mecanismo que asegura que podamos consumir alimentos de forma segura”, agregó.
Manipulación de genes
Rudnitsky y el equipo se propusieron entonces descifrar completamente el mecanismo de tolerancia oral. Mediante la manipulación selectiva de genes y la eliminación de diferentes tipos celulares en ratones, y utilizando herramientas genéticas avanzadas y microscopía para monitorear las respuestas celulares a los alimentos, los investigadores identificaron una red coordinada de cuatro tipos de células cruciales para prevenir reacciones inmunológicas frente a los alimentos.
Tejido linfático de ratón con células inmunitarias inductoras de tolerancia oral, en verde, rojo y azul.Esta red se inicia con las células ROR-gamma-t, cuyas señales se transmiten a través de otros dos tipos celulares hasta suprimir finalmente al cuarto: las células CD8 del sistema inmunológico, normalmente encargadas de eliminar células infectadas o provocar inflamación ante amenazas percibidas.
Estos descubrimientos, particularmente el último eslabón de la red, plantearon nuevas preguntas para Kedmi: ¿Qué pasaría si el sistema inmunológico se encontrara con proteínas microbianas similares a ingredientes alimentarios? ¿Cómo podría combatir eficazmente una infección microbiana si ya ha suprimido la respuesta de las CD8 frente a esos ingredientes? Y más aún: si la tolerancia oral suprime esta respuesta inmune, ¿por qué los microbios no han evolucionado para disfrazarse de alimentos y así evadir el poder destructivo de las CD8?
Para abordar estas preguntas, los investigadores probaron si los ratones podían desarrollar inmunidad frente a un microbio que expresara una proteína ya identificada por su sistema inmunológico como alimentaria. Descubrieron una dinámica sorprendente: ante una amenaza, el sistema inmunológico de los ratones suspendía temporalmente el programa de tolerancia y desplegaba las células CD8 para combatir la infección. Sólo una vez eliminada la infección, la red celular permitía que el programa de tolerancia se reanudara.
Kedmi lo graficó con la analogía de dos países vecinos en paz: “Si un agresor dispara repentinamente a través de la frontera, ese individuo será rápidamente neutralizado por las fuerzas del otro país, independientemente de los acuerdos de paz. El sistema inmunológico funciona con un principio similar. Ante una infección, prioriza combatir al microbio patógeno, dejando de lado temporalmente los mecanismos de tolerancia”.
En suma, el equipo de Kedmi descubrió una red celular sofisticada y dinámica que permite al sistema inmunológico evitar respuestas inflamatorias a los alimentos mientras se mantiene alerta frente a infecciones. Este hallazgo abre prometedoras nuevas vías de investigación sobre las fallas del mecanismo de tolerancia oral que conducen a alergias y enfermedades.
Por ejemplo, otros descubrimientos podrían ayudar a revelar cómo falla la etapa final del mecanismo de tolerancia -la supresión de las células CD8- en la enfermedad celíaca, y provoca que las CD8 ataquen erróneamente el revestimiento intestinal en respuesta al gluten. “Comprender en detalle los puntos específicos de la falla dentro de la red de tolerancia oral en todo tipo de alergias e intolerancias alimentarias podría allanar el camino hacia tratamientos más eficaces”, concluyeron los investigadores.
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